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大肠癌的自杀基因治疗

http://www.qm120.com2009-10-20 09:36:40 来源:全民健康网

关键字:大肠癌 肿瘤内科

   肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一,常用的手术、化疗、放疗等传统的治疗方式均未能使其疗效得到明显的提高。随着分子生物学及基因工程的发展,基因治疗已成为研究重点,其中自杀基因治疗是一种较为有效的具有临床应用潜力的治疗策略。它是把某些能将非毒物代谢成细胞毒性 药物的非哺乳动物类合成的基因-自杀基因,经分子生物学途径导入肿瘤细胞,使之在肿瘤细胞内特异地表达,该基因产物能将无毒的药物前体代谢为毒性产物,从而影响肿瘤细胞的DNA合成,引起细胞的死亡。目前用于治疗大肠癌的自杀基因主要有HSV-tk基因和CD基因。本文就自杀基因治疗大肠癌进行综述。

  一、 肿瘤的特异性靶向转导

  大肠癌的自杀基因治疗包括:构建携带自杀基因的重组病毒载体;目的基因的转导;药物前体治疗肿瘤细胞。为了能使目的基因安全有效地整合到“靶细胞”中,目前构建病毒载体多包含有细胞专一性的基因表达调控元件,使自杀基因只能在靶细胞中表达,而对周边正常的组织细胞无传染,从而保证了特异性的靶向转导作用。蒋琼等[1]构建了以CEA基因启动控制的HSV-tk和EC-CD表达质粒pCEA-tk和pCEA-CD,然后分别与pSV2-neo共转染结肠癌细胞株LoVo和宫颈癌细胞株Hela,与野生型LoVo细胞相比,LoVo/CEA-tk和LoVo/CEA-CD对GCV和5-FC的敏感性分别提高2 000倍和700倍,而Hela/CEA-tk(或Hela/CEA-CD)仍对GCV(或5-FC)不敏感,结果显示了癌胚抗原(CEA)基因启动子驱动自杀基因表达治疗结肠癌的优越性。另外,目前采用in vivo法进行目的基因原位转导[2],即在瘤体内直接注射病毒上清液或包装细胞直接接种入瘤体内。Hirschowitz等[3]在结肠癌动物模型的病灶中直接注射AdCMV/CD重组腺病毒上清液,经GCV处理后,发现病灶明显缩小,与对照组相比,在第6天和第15天肿瘤体积分别缩小46%和74%,这充分说明了瘤体内基因转导的有效性,in vivo法使自杀基因疗法更利于临床应用。

  二、 旁观者效应

  1993年,Freeman[4] 在转导了HSV-tk基因的结肠癌细胞系HCT-116中观察到GCV不仅对转导基因的肿瘤细胞有杀伤作用,对于未转导tk基因的肿瘤细胞也具有杀伤作用,这种现象称为“旁观者效应”(bystander effect,BE)。

  在健康的组织中,信号可在细胞壁和细胞核之间畅通无阻地传递。然而,当某种蛋白质缺乏时,这种传递就会受到阻碍,从而导致细胞分裂,甚至产生癌变因子[[编辑推荐:治大肠癌新突破]]

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本文来源:全民健康网 编辑:wuya
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