广深赴美生子中心

对于需要生育的不孕夫妇来说，辅助生殖技术（ART）给他们带来了较后的希望。 然而，超过一半接受ART的患者仍然面临新的困难——胚胎着床失败，并且10%-20%的ART接受者会遭遇反复着床失败。 由于子宫内膜免疫功能障碍被认为是反复着床失败的原因之一，因此糖皮质激素免疫控制剂泼尼松被广泛用于反复着床失败的免疫治疗。

然而，上海交通附属仁济医院生殖医学中心陈子江院士、孙云教授团队及国内多家医院研究发现，反复着床失败患者使用泼尼松体外受精后，并不能提高活产率，反而可能增加亚临床早期胚胎丢失和早产的危险。 该研究近日在线发表在国际医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上。

“目前，针对反复植入失败的临床治疗导致了抗体检测和免疫治疗药物的一些滥用。我们认为有必要规范药物使用，因此我们进行了这项临床研究。” 该研究的作者、通讯作者、上海交通附属仁济医院生殖医学中心主任孙云表示，“未来我们可能还会针对其他和较好的药物进行临床研究。”危险与收益尚不清楚，以避免盲目使用无法治疗重复植入的药物。”

泼尼松不能提高反复着床失败的活产率

研究表明，50%-60%的ART接受者在体外受精周期中经历胚胎植入失败，10%-20%的ART接受者经历反复植入失败（RIF）。 RIF的发生率约为10%-20%，目前尚无明确有效的治疗方法。

医学界有观点认为，反复着床失败可能与母体子宫内的免疫反应有关。 2020年的一项国际调查显示，69%的临床医生认为免疫因素有助于RIF的诊断，46%的临床医生表示会针对该病例提供免疫调节治疗。

“但目前共识均提到使用免疫控制剂治疗反复着床失败缺乏循证依据，而泼尼松是应用较广泛的免疫控制剂，因此我们认为有必要进行临床研究验证其效果。 ” 孙云告诉《医学圈》。

该研究持续了4年。 研究对象为来自8个生殖医学中心的715例反复着床失败患者。 他们按照 1:1 的比例随机分配到泼尼松组或安慰剂组。 子宫内膜准备从冻融胚胎移植周期开始。 研究药物（泼尼松 10 mg 或匹配的安慰剂）在妊娠第 12 周开始。 该研究使用ART周期成功率的“黄先进准”——活产率作为主要结果指标。 次要结局指标包括生化妊娠率、胚胎着床率、临床妊娠率、妊娠丢失率，同时还核心关注母婴并发症、新生儿出生体重、出生弊端等靠谱性指标。 生化妊娠是指受精卵没有成功着床于子宫，妊娠自然终止。 大多数患者没有异常的临床症状。

结果分析显示，泼尼松组和安慰剂组的活产率相似（37.8% vs. 38.8%，P=0.78）。 在调整潜在的混杂因素后，结果仍然表明泼尼松的使用与活产率没有显着相关。 两组生化妊娠率、临床妊娠率、胚胎着床率、孕产妇并发症、出生弊端等不好事件、新生儿出生体重等方面差异均无统计学意义。

研究小组还发现，口服泼尼松可能会增加生化妊娠和早产的危险。 泼尼松组的生化妊娠率高于安慰剂组（17.3% vs 9.9%，P = 0.04），泼尼松组的早产率也高于安慰剂组（11.8% vs 9.9%，P = 0.04）。 5.5%，P = 0.04）。

陈子江和孙云团队介绍，这项研究结果提示，在临床治疗中，医生不建议推荐10毫克泼尼松用于反复着床失败患者的治疗。 这项研究不仅为数百万反复植入失败患者的临床诊断和治疗决策提供了高水平的循证医学依据； 它还将对当前反复着床失败的经验治疗混乱状况提出警告。

IVF失败需要标准化治疗

统计数据显示，目前每年试管受精病例数超过20万例，使成为全球辅助生殖技术治疗数量较多的。 但由于IVF失败的原因尚不清楚，IVF失败的治疗存在盲目用药、过度检查和治疗等问题。

《医学科学家》简单搜索发现，一家主营妇产科的中外合资正规医院生殖​​中心在其官网介绍，针对试管婴儿屡次着床失败，推荐的对策包括冷冻胚胎。 输卵管结扎或切除，输注免疫球蛋白、脂肪乳或夫淋巴细胞，宫腔镜检查及子宫内膜容受性分析，应用阿司匹林、皮质、低分子肝素防治“抗磷脂综合征”、“血栓形成倾向”等。

“对于反复着床失败，很多免疫调节药物作为辅助治疗。我们有的患者反复着床失败，其他医院的医生开了十几种药物同时服用，但其中很多药物指南均认为证据不足。” 孙云说道。 她认为，目前国内存在反复种植失败的过度诊断和治疗问题。

是否需要免疫治疗是治疗复发性种植失败的较大争议之一。

“如果是移植后反复胎停或流产，检查一下免疫因素。因为免疫因素是反复胎停、流产的重要原因之一。如果条件允许，建议做全面的免疫检查”。 河南某医院不孕不育科的一位医生接受媒体采访时表示。 “医学圈”搜索发现，不少辅助生殖医院和医院生殖医学科在有关试管婴儿失败原因的文章中提到了免疫因素，并推荐抗体检测等相关检查。

然而，随着研究的进展，免疫因素在试管婴儿失败中的作用正在受到挑战。 某专业医学信息网站上的《体外受精临床问题概述》并未将免疫因素列为试管婴儿屡次失败的原因。 审查指出，胚胎质量往往是反复失败的IVF周期患者的控制因素，特别是当子宫腔正常、子宫内膜发育完全、胚胎移植程序相对简单时。

“在仁济医院生殖医学中心，免疫治疗不会作为常规治疗项目，抗体检测也不会作为常规检查项目，只会用于免疫性疾病等明确医学指征的患者。” 孙云说道。 她还表示，使用免疫球蛋白、脂肪乳、肝素或阿司匹林治疗反复着床失败目前缺乏高质量的循证医学证据，仍属于经验性治疗。

孙云表示，临床上反复出现着床失败的原因比较复杂，包括子宫或胚胎本身的原因，也有子宫和胚胎不同步的原因。 “对于反复着床失败的情况，较重要的是接受正规治疗，查明原因，对症下药。”

参考：

1. 与体外活产的比较

2. 体外受精临床问题概述

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