局部麻醉药

       [概述及分类]

　　局部麻醉药简称为局麻药。局麻药是指在用药局部能暂时地、完全和可逆性地阻断神经的冲动和传导，在意识清醒的条件下，使局部的痛觉和感觉消失的药物。

　　根据其中间链为酯链或酰胺键则可将局部麻醉药分为酯类和酰胺类。但也有少数局部麻醉药例外。

　　[主要品种]

　　含有酯类的局部麻醉药有普鲁卡因、、丁卡因、氯普鲁卡因、丙美卡因、奥布卡因、苯佐卡因等。

　　含有酰胺类的局部麻醉药有利多卡因、辛、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、丙胺卡因、三甲卡因、罗哌卡因等。

　　[基本结构]

　　局部麻醉药的化学结构一般分为3个部分：亲脂性的芳香环、中间链接部分和亲水性的胺基。前者为酯类局麻药如普鲁卡因，后者为酰胺类局麻药，如利多卡因。酯类局麻药所含的对氨基化合物可形成半抗原以致引起变态反应；酰胺类则不能形成半抗原，故引起变态反应者极为罕见。

　　[理化性质]

　　合成的局麻药大多为结晶性粉末，难溶于水，且一旦暴露于空气中其化学性质很不稳定。但所有局麻药均属弱碱性，易与酸结合成盐类，此种盐类易溶于水，其化学性质稳定，目前临床常用的局麻药大多为盐酸盐。其盐酸盐又属强酸性，除利多卡因为6.5~7之外，其余局麻药的均为3~5之间。因此注入到组织后易解离成4价胺和氯离子，最终这种酸被组织缓冲碱所中和，使ph值碱化为7.0~8.0，这种碱化和缓冲作用增强了局麻药显效速度和作用强度，效能增加4~8，倍，作用时间也延长。如局麻药在酸性环境则无效或效价极低，炎症部位注射局麻药往往无效，因脓汁的为5.0左右。反之，如过于碱化也可使局麻药效能降低，甚至失效。因此必须在适当的ph值范围内，局麻药才能发挥其效能。

　　[作用机制]

　　稳定细胞膜，降低细胞膜对Na+的通透性，阻断Na+通道，阻滞Na+内流，阻止神经细胞动作电位的产生而抑制冲动，传导。

　　[药理作用]

　　1.局麻作用

　　（1）局麻药在治疗量（低浓度）时，能选择性阻断感觉神经的冲动和传导，使感觉和痛觉均消失，产生麻醉作用。

　　（2）高浓度（大剂量）的局麻药对各类神经纤维均有阻断作用，如交感神经，副交感神经，运动神经及中柜神经系统；此外对心血管，胃肠平滑肌、骨骼肌均有麻醉作用，此作用为局麻药所不需要的作用。

　　（3）局麻药对神经纤维的作用是：提高神经纤维的兴奋阈（或电剌激阈），降低兴奋性及动作电位幅度，延长不应期，直至动作电位，兴奋性，传导性，痛觉和感觉全部丧失而产生麻醉作用。

　　（4）神经纤维的种类对局麻药作用的影响。局麻药对不同种类的神经纤维有不同的选择性和敏感性。粗的神经纤维或有髓鞘包裹的神经纤维，对局麻药的敏感性低，所需的剂量大，相反细的神经纤维或无髓鞘包裹的神经纤维，对局麻药的敏感性高，所需的剂量小，因为细的神经纤维，表面积小，药物易于饱和，产生作用快；有髓鞘包裹的神经纤维，药物渗透慢，所需要的剂量大。交感，副交感对局麻药敏感性高，运动神经敏感性低。在混合神经中，根据神经纤维粗细的作用顺序是：痛觉冷觉温觉触觉压觉运动神经。

　　2.吸收作用：局麻药吸收入血并达到足够浓度，即可影响全身神经肌肉的功能，这实际上是局麻药的毒性反应。

　　（1）中枢神经系统局麻药对中枢神经系统的作用是先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤。进一步发展为神志错乱及全身性强直-阵挛性惊厥。最后转入昏迷，呼吸麻痹。中枢神经抑制性神经元对局麻药比较敏感，首先被局麻药所抑制，因此引起脱抑制而出现兴奋现象。局麻药引起的惊厥是边缘系统兴奋灶扩散所致。苯二氮类能加强边缘系统GABA能神经元的抑制作用，有较好的对抗局麻药中毒性惊厥的效果。也说明局麻药引起的惊厥是抑制的减弱而不是兴奋的加强。此时禁用中枢抑制物。而中毒昏迷时应着重维持呼吸及循环功能。

　　（2）心血管系统局麻药对之有直接抑制作用。表现为心肌收缩性减弱、不应期延长、传导减慢及血管平滑肌松弛等。开始时的血压上升及心率加快是中枢兴奋的结果，以后表现为心率减慢、血压下降、传导阻滞直至心搏停止。心肌对局麻药耐受性较高，中毒后常见呼吸先停止，故宜采用人工呼吸抢救。

　　[药代动力学]

　　局麻药通过吸收、再分布、分解和排泄四个过程而消除。

　　（1）吸收进入组织后的局麻药可被细胞外液所稀释及被毛细血管所摄取，最终进入血流。注药部位、剂量、是否加用血管收缩药及药物本身的特性是决定局麻药吸收速率的主要因素，静脉注射吸收速度最快，粘膜表面麻醉时吸收速度仅次于静脉注射，咽喉部和气管、支气管粘膜的吸收速度相当于静脉注射速度，可能被肺泡气雾化成微粒迅速吸收，因重力作用坐位比卧位更快。皮下和皮内注射吸收速度最缓慢，食管和胃粘膜对局麻药吸收作用不明显，还可被胃内酸性物质所破坏。正常尿道粘膜吸收较慢，但一旦粘膜被器械等擦伤时，吸收也很迅速，所以尿道粘膜表面麻醉引起中毒反应并非罕见。各部位注药后的血药浓度按以下顺序依次递减：肋间>骶管>硬膜外>臂丛>蛛网膜下腔>皮下浸润。同一部位注药时，该部位的循环状况也可影响其吸收速率。

　　（2）分布局部注入的局麻药在体内的分布一般为三室模式。快速消散相（α）是人体高灌流器官对局麻药摄取的结果，通常以快速分布半衰期（t_1/2α）表示。慢相分布（β）主要是低灌流器官对局麻药的摄取。局麻药的生物转化和排泄称为γ相如果t_1/2γ非常短，表示其生物转化速度非常快。局麻药的分布速度取决于器官血流量、体液ph值、药物的血浆蛋白及组织的结合率等。局麻药吸收后首先分布到高灌流器官如心、肺、脑、肝等处，称中央室。然后再分布到低灌流组织，如肌肉、脂肪和皮肤等，称周边室。随着局麻药在体内被组织器官的摄取，药物分布逐渐达稳定状态。

　　（3）代谢和排泄局麻药的代谢途径和速率与其化学结构有关。酯类局麻药主要通过血浆假性胆碱酯酶水解，代谢产物对氨苯甲酸由肾脏排泄；二乙氨基乙醇大部分进一步分解代谢，最后随尿排出。也有小部分以原形排出。不同药物的代谢速率各不相同。肝功能严重受损、严重贫血或营养不良的病人，血浆内假性胆碱酯酶水平可能低下，以致局麻药的水解代谢速率降低，易于发生毒性反应。

　　酰胺类局麻药主要通过肝脏微粒体混合功能氧化酶和酰胺酶进行代谢，代谢过程比较复杂，代谢速率也慢。该类局麻药在肝内代谢的速率各不相同，代谢产物主要经肾脏排出，仅少量以原形随尿排出。利多卡因还有小部分可通过胆汁排泄。

　　[适应症]

　　局部麻醉药应用于局部，在局部发生感觉和痛觉消失的效果，因此其麻醉范围小，多适用于小型手术。不良反应较少，较安全。

　　[不良反应]

　　（1）毒性反应血液中局麻药的浓度达到或超过足以引起中枢神经系统的各种兴奋或抑制临床症状时，称毒性反应。根据临床表现不同可将毒性反应分为两类，即兴奋型和抑制型。

　　轻度兴奋型的临床表现为精神紧张、多语好动，亦可伴有轻度心率增速。程度较重者可主诉气促甚至窒息感，但呼吸频率和深度并无明显改变。

　　（2）高敏反应接受小剂量局麻药即出现毒性反应者称高敏反应。其特点是剂量与症状极不相称，且临床表现多较急剧，除一般毒性反应的症状与体征外，也可突然发生晕厥、呼吸抑制及循环虚脱。高敏反应常与病人的病理生理状况及周围环境的影响有关，如脱水、酸碱失衡、感染及室温过高等都是促成高敏反应的因素。

　　（3）特异质反应极小剂量的局麻药即引起严重毒性反应者，称特异质反应，临床表现为惊厥、喘息、惊恐感甚至循环虚脱。

　　（4）变态反应又称过敏反应。系指病人以往曾用过某种局麻药而无不良反应，当再次用此药时却发生严重反应。

　　[注意事项]

　　除了由于品种，耐药性，过敏反应外，均与用量有关，因此年老，年幼，体弱者应用要慎重，先尝试应用小剂量，待观察无严重反应后再继之全量给药；另外也应观察用药后有无发生皮疹，荨麻疹，颜面水肿，口唇水肿的过敏反应。用药持续时间也不宜太长，一俟局部疼痛。瘙痒症状缓解，即应停止使用。若行全身性给药，其药效不仅影响中枢神经系统，而且心脏、骨骼肌和平滑肌的功能也受到干扰，逾量时可致中毒和死亡。