什么是钇90治疗？深层揭秘树脂微球

癌症是一个令人闻之色变的疾病，严重威胁着全球人类的生命健康，了解癌症的本质与危害，已成为每个现代人不可或缺的健康必修课。随着医学不断发展与进步，治疗癌症的手段增多，其中钇90治疗是一种前沿的放射性内放射治疗技术，被誉为癌症治疗的“精准核弹”。可能很多人对此了解不深，具体什么是钇90治疗?

在全球范围内，目前有且只有两款钇90微球治疗产品获得上市批准。其中，树脂微球SIR-Sphere不仅占据一席，更是唯一获得美国FDA和中国NMPA双重认证的选择性内放射治疗(SIRT)产品。

本文将从物理特性(Property)、产品使用(Productusage)、临床疗效(Efficacy)、安全保障(Safety)四个方面综合阐述，揭秘树脂微球缘何成为临床医生的首选。

一、物理特性(Property)：更纯粹、更精准、更全面

从制备工艺上看，SIR-Sphere使用生物相容的阳离子交换树脂微球，利用锶90[90Sr]经纯β衰变后转为的高钇90[90Y]同钠离子交换后掺入树脂基质，通过添加磷酸盐缓冲液以形成90Y磷酸盐沉淀并牢固地固定在树脂微球上[1-2]。该独特工艺不仅确保树脂微球的90Y高达99.99%(β射线高达近100%)，还保证以磷酸盐结合形式存在的90Y在生理条件下不会解离进入体循环[3]。反观Thera-Sphere，采用氧化钇与超纯氧化铝和二氧化硅混合，于1500℃熔炉内熔化，冷却、过滤、球化处理后使用高能中子束轰击，将稳定态钇89[89Y]转换为钇90[90Y]。该工艺下，铝和硅的中子轰击可能产生长半衰期的放射性杂质，如钴60[60Co]、134[134Cs]等，不仅降低了产品核而且可能增加辐射暴露风险3-4。

表1树脂和玻璃90Y微球的物理特性

*树脂微球(SIR-Sphere)定义的标定时，是指钇90树脂微球送达医院，同时衰变为标准3GBq的时刻，一般药品送达医院的实际活度远远高于该值。按北京时间计算，钇90树脂微球的标定时刻为每周五上午07:00。

**玻璃微球(Thera-Sphere)定义的标定时，是指钇90玻璃微球活度达到出厂预订活度(如20GBq)时，但一般情况下，药品还需7-14天送达医院，实际活度远远低于出厂标定的活度。

微球粒径和比重对其精准靶向肿瘤至关重要。树脂微球的比重与正常血液比重(1.05~1.06g/dL)相近，利于随血行运动至肿瘤血管网末端，实现对肿瘤的精准杀伤，而玻璃微球比重大易沉积，肿瘤靶向性相对较差3,5。Jernigan等人通过模拟实验，探索了两种微球经肝动脉注射后在肿瘤中的分布情况，研究结果显示，树脂微球的平均渗透深度显著高于玻璃微球，且该优势不受注射速率和倾角的影响6。此外，根据2020年版《中华人民共和国药典》，锝99[99mTc]聚合白蛋白(99mTc-MAA)注射液的粒度(不少于90%)在10~90μm7。因此，基于模拟手术的90Y微球分布预测与树脂微球的实际肿瘤分布结果一致性更高，该结论亦在Gnesin等人的研究中被印证8。

90Y发射的β射线平均穿透距离仅2.5mm，只有保证充足的微球数量，达到足够高的微球分布密度，才能让辐射更均匀地覆盖肿瘤，实现更全面的肿瘤杀伤。RASER研究(NCT03248375)显示，在直径≤3cm的肝细胞癌(HCC)中给予中位剂量1004.6Gy的玻璃微球，完全缓解(CR)率为83%，不仅未达100%且产生28%的3级严重治疗相关不良事件9。因此对于SIRT疗效的确保，剂量因素很重要，但更重要的是微球分布密度。对于中国常见的大肝癌，在同等放射活度剂量下，树脂微球因数量更多，对大肝癌的放射剂量分布更均匀，从而达到更优疗效。

二、产品使用(Productusage)：科学剂量计算，精准个体定制

2018年以前，树脂微球的剂量计算模型以体表面积(BSA)法为主，其本质是一种经验方法：通过身高体重参数估算肝脏大小，基于肿瘤负荷对剂量进行微调。然而体表面积并不总和肝脏大小呈正相关，尤其是伴肝硬化的患者;此外，BSA法对血管不加超选，导管置入肝固有动脉或肝总动脉主要分支后即给药注射，治疗区域为全肝或单个肝叶，靶向性较差。随着血管超选技术的发展和普及，以及在治疗前使用99mTc-MAA和SPECT/CT获取肿瘤与正常肝实质辐射吸收剂量比值和肺分流分数，更科学的分区模型(partitionmodel)法逐渐得到国际认可并被广泛使用10-11。此外，在2022年6月发布的首个亚洲钇90树脂微球治疗肝癌共识中明确推荐使用partitionmodel而非BSA法用于剂量评估12。

表2基于partitionmodel法(P)和BSA法(B)的树脂微球使用后生存获益对比汇总

玻璃微球的剂量计算模型是医学内照射剂量(MIRD)法，具体又可分为非分割MIRD和分割MIRD(与partitionmodel等同)。非分割MIRD假设放射微球均匀分布于肿瘤和正常肝室，无需额外成像区分，具有简捷性，因此成为玻璃微球剂量计算的主要模型。但微球在组织内的实际分布往往不均，精准度不足的剂量可能导致疗效不佳或不良事件增加。

产品方面，树脂微球提供唯一交付规格(>3GBq)，满足在校准日活度为3GBq±10%(临床平均使用剂量1.8GBq)，并可根据患者实际输注剂量需求进行分装，有效期为自校准时间起24h3。玻璃微球因其不可分装必须整瓶输注特性，纵使提供有6种规格(3、5、7、10、15、20GBq)，但须等待活度衰减至实际需求后在特定时间安排手术，灵活性低。产品有效期为12天，但该设定基于出厂时间，与树脂微球的24h并无直接可比性。

由于玻璃微球比重较大，给药时采取快速输注(≥20mL/min)，不仅无法实时监控，而且由于输注速度快，更易出现非理想的肿瘤内分布16。树脂微球在输注时辅以少量造影剂(交替输注)，实时评估输注过程中患者血流情况，避免因返流造成微球异常分布，确保治疗的安全性和有效性。

图1经动脉不同输注速度下的粒子轨迹16

三、临床疗效(Efficacy)：虽棋逢对手，然胜天半子

2009年的一项meta分析，纳入30项研究评估两种微球治疗原发性和继发性HCC的疾病控制率(DCR)，树脂微球在综合队列中实现更高DCR(0.85vs0.77)，在仅原发性HCC队列中，DCR依旧领先(0.89vs0.78)17。2019年的另一项meta分析，纳入16项ICC研究，结果显示树脂微球和玻璃微球的DCR分别为77.4%和77.3%18。

具体到两种产品疗效对比的“头对头”研究：Villalobos等人回顾性分析发现，接受根治性SIRT的81例HCC初治患者中，树脂微球客观缓解率(ORR)为95%(vs82%)且CR率显著高于玻璃微球(95%vs56%)19;Cheng等人回顾性纳入38例经至少两线治疗失败的不可切除ICC患者，SIRT治疗3月后，树脂微球ORR为61.1%，高于玻璃微球的50%，并且接受树脂微球治疗的患者中位总生存期更长(11.2个月vs10.9个月)20。

作为具有相同肿瘤杀伤机制的树脂微球和玻璃微球，整体临床疗效十分类似，都能针对肝部肿瘤发挥强效的局控能力。当然，循证医学证据倾向于树脂微球在某些情况下可能提供更优的结果。

四、安全保障(Safety)：技术革新铸就安全，辐暴风险微乎其微

根据美国核管理委员会(USNRC)2013年发布的报告，2007-2012年SIR-Sphere的医疗事件发生率显著低于Thera-Sphere21。实际上，随着处方优化和技术革新，树脂微球的临床安全性仍不断提升。

图2USNRC发布的关于两种微球医学事件发生率报告

最初，SIR-Sphere使用无菌水作为稀释剂，而其相对血液的低渗性可能引起血管收缩和血栓形成，增加术后腹痛风险22-23。Sirtex通过评估不同稀释剂，最终发现5%葡萄糖水溶液(D5W)混合非离子造影剂可作为更安全的替代品。Ahmadzadehfar等人的研究结果显示，相比于无菌水，使用D5W作为稀释剂不仅提高了术中给予的处方活度水平(96%vs77.4%)，而且显著降低血流淤滞发生率(11%vs28%)和术中疼痛发生率(1.8%vs44%)24。2014年10月，FDA正式批准了SIR-Sphere的D5W注射处方更替25。

除稀释剂优化外，随着血管超选技术的快速发展和普及，partitionmodel获得国际认可并被广泛使用。在精准介入加持下，以胃肠道溃疡为代表的异常分流相关不良事件发生率均大幅降低：美国RESIN研究显示仅1.3%的患者表现3级胃肠道不良事件，无≥4级胃肠道不良事件26;欧洲CIRT研究显示≥3级胃肠道溃疡发生率在治疗后1个月内、1-4个月、4个月以上分别为0%、0.4%、0.3%27。此外，由异常分流所致放射性肝病发生率不及4%，放射性肺炎发生率不及1%28-29。

目前，两种微球产品的主要不良反应为栓塞后综合征(PES)，表现为类流感样轻症，包括疲劳、恶心、呕吐、腹痛和低热，通常为自限性且无需治疗干预。Kallini等人于2017年发表的系统综述显示，HCC患者应用两种微球后的PES发生率无显著差异30。

表3树脂微球和玻璃微球的PES发生率

此外，关于术者手指辐射暴露和患者术后排泄物处理的问题，《钇[90Y]树脂微球介入治疗的放射防护评估》明确指出：两岗位人员完成一台手术所受到的有效剂量均小于0.005mSv，即使每年完成1000台手术，也不超职业照射年剂量约束值5mSv;树脂微球治疗患者排泄物中核素水平低于国家排放限值，不需衰变池处理31。《钇90微球管理专家共识》同样指出：接受钇90微球治疗后暴露剂量较小，无需限制患者行动。为尽可能降低对他人影响，建议患者术后24h内采用坐便，便后冲刷马桶至少2次32。

以上是关于“什么是钇90治疗”作为一种创新的肝癌治疗手段，正以其独特的优势和显著的疗效，为无数肝癌患者带来新的生机。它宛如一道曙光，穿透肝癌治疗领域的重重阴霾，为患者及其家庭照亮前行的道路。其中易甘泰®钇90微球注射液的临床使用率越来越高，治愈率也有明显提升，这些实实在在的成果，不仅是医学进步的生动体现，更是对患者和家属的深切慰藉。它让那些曾经深陷绝望的人们，重新燃起对生活的热爱和对未来的憧憬。

参考文献

1.SIR-SpheresPackageInsert,SIRTeXMedicalLimited,NorthSydney,Australia(2014)

2.GrayB.Polymerbasedradionuclidecontainingparticulatematerial.InternationalapplicationnumberPCT/AU2001/001370.

3.WestcottMA,ColdwellDM,LiuDM,etal.Thedevelopment,commercialization,andclinicalcontextofyttrium-90radiolabeledresinandglassmicrospheres[J].AdvRadiatOncol. 2016,1(4):351-364.

4.EhrhardtGJ,DayDE.Therapeuticuseof90Ymicrospheres[J].IntJRadApplInstrumB.1987,14(3):233-242.

5.BurrillJ,HafeliU,LiuDM.Advancesinradioembolization-Embolicsandisotopes[J].JNuclMedRadiatTher.2011,2(1):107.

6.JerniganSR,OsborneJA,MirekCJ,etal.Selectiveinternalradiationtherapy:quantifyingdistalpenetrationanddistributionofresinandglassmicrospheresinasurrogatearterialmodel[J].JVascIntervRadiol.2015,26(6):897-904.e2.

7.国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].2020:1944.

8.GnesinS,CanettiL,AdibS,etal.PartitionModel-Based99mTc-MAASPECT/CTPredictiveDosimetryComparedwith90YTOFPET/CTPosttreatmentDosimetryinRadioembolizationofHepatocellularCarcinoma:AQuantitativeAgreementComparison[J].JNuclMed.2016,57(11):1672-1678.

9.KimE,SherA,AbboudG,etal.Radiationsegmentectomyforcurativeintentofunresectableveryearlytoearlystagehepatocellularcarcinoma(RASER):asingle-centre,single-armstudy[J].LancetGastroenterolHepatol.2022,7(9):843-850.

10.GolfieriR,MosconiC,GiampalmaE,etal.Selectivetransarterialradioembolisationofunresectableliver-dominantcolorectalcancerrefractorytochemotherapy[J].RadiolMed.2015,120(8):767-776.

11.刘允怡.树脂钇90微球在肝外科治疗肝细胞癌的应用[J].中国普外基础与临床杂志.2022,(009):029.

12.LiuDM,LeungTW,ChowPK,etal.Clinicalconsensusstatement:Selectiveinternalradiationtherapywithyttrium90resinmicrospheresforhepatocellularcarcinomainAsia[J].IntJSurg.2022,102:106094.

13.KolligsF,ArnoldD,GolfieriR,etal.Factorsimpactingsurvivalaftertransarterialradioembolizationinpatientswithhepatocellularcarcinoma:ResultsfromtheprospectiveCIRTstudy[J].JHEPRep.2022,5(2):100633.

14.LevillainH,DuranDerijckereI,AmeyeL,etal.Personalisedradioembolizationimprovesoutcomesinrefractoryintra-hepaticcholangiocarcinoma:amulticenterstudy[J].EurJNuclMedMolImaging.2019,46(11):2270-2279.

15.MosconiC,CappelliA,PettinatoC,etal.ImprovedSurvivalafterTransarterialRadioembolisationforHepatocellularCarcinomaGivestheProcedureAddedValue[J].JClinMed.2022,11(24):7469.

16.BascianoCA,KleinstreuerC,KennedyAS.ComputationalFluidDynamicsModelingof

17.90YMicrospheresinHumanHepaticTumors[J].JournalofNuclearMedicine&RadiationTherapy.2011,01(1).

18.VenteMA,WondergemM,vanderTweelI,etal.Yttrium-90microsphereradioembolizationforthetreatmentoflivermalignancies:astructuredmeta-analysis[J].EurRadiol.2009,19(4):951-959.

19.ZhenY,LiuB,ChangZ,etal.Apooledanalysisoftransarterialradioembolizationwithyttrium-90microspheresforthetreatmentofunresectableintrahepaticcholangiocarcinoma[J].OncoTargetsTher.2019,12:4489-4498.

20.VillalobosA,ArndtL,ChengB,etal.Yttrium-90RadiationSegmentectomyofHepatocellularCarcinoma:AComparativeStudyoftheEffectiveness,Safety,andDosimetryofGlass-BasedversusResin-BasedMicrospheres[J].JVascIntervRadiol.2023,34(7):1226-1234.

21.ChengB,VillalobosA,SethiI,etal.DeterminationofTumorDoseResponseThresholdsinPatientswithChemorefractoryIntrahepaticCholangiocarcinomaTreatedwithResinandGlass-basedY90Radioembolization[J].CardiovascInterventRadiol.2021,44(8):1194-1203.

22.https://www.nrc.gov/docs/ML1317/ML13175A025.pdf

23.RotherRP,BellL,HillmenP,etal.Theclinicalsequelaeofintravascularhemolysisandextracellularplasmahemoglobin:anovelmechanismofhumandisease[J].JAMA.2005,293(13):1653-1662.

24.BraatMN,BraatAJ,LamMG.Toxicitycomparisonofyttrium-90resinandglassmicrospheresradioembolization[J].QJNuclMedMolImaging.2022.

25.AhmadzadehfarH,MeyerC,PieperCC,etal.Evaluationofthedeliveredactivityofyttrium-90resinmicrospheresusingsterilewaterand5%glucoseduringadministration[J].EJNMMIRes.2015,5(1):54.

26.http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/PMAApprovals/ucm431264.htm

27.FrantzS,MatsuokaL,VaheesanK,etal.MulticenterEvaluationofSurvivalandToxicitiesofHepatocellular CarcinomafollowingRadioembolization:AnalysisoftheRESiNRegistry[J].JVascIntervRadiol.2021,32(6):845-852.

28.MaleuxG,AlbrechtT,ArnoldD,etal.PredictiveFactorsforAdverseEventOutcomesAfterTransarterialRadioembolizationwithYttrium-90ResinMicrospheresinEurope:ResultsfromtheProspectiveObservationalCIRTStudy[J].CardiovascInterventRadiol.2023,46(7):852-867.

29.SangroB,Gil-AlzugarayB,RodriguezJ,etal.Liverdiseaseinducedbyradioembolizationoflivertumors:descriptionandpossibleriskfactors[J].Cancer.2008,112(7):1538-1546.

30.SalemR,ParikhP,AtassiB,etal.Incidenceofradiationpneumonitisafterhepaticintra-arterialradiotherapywithyttrium-90microspheresassuminguniformlungdistribution[J].AmJClinOncol.2008,31(5):431-438.

31.KalliniJR,GabrA,ThorlundK,etal.ComparisonoftheAdverseEventProfileofTheraSphere®withSIR-Spheres®fortheTreatmentofUnresectableHepatocellularCarcinoma:ASystematicReview[J].CardiovascInterventRadiol.2017,40(7):1033-1043.

32.耿建华,陈英茂,王晓涛,等.钇[90Y]树脂微球介入治疗的放射防护评估[J].中国辐射卫生.2021,(006):030.

33.中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会,国家卫生健康委能力建设和继续教育中心介入医学专家委员会,宋莉,等.钇90微球管理专家共识[J].中国介入影像与治疗学.2021,18(6):5.