罕见的HECTD2和AKAP11功能丧失变异体会导致双相情感障碍的风险

安进子公司deCODE genetics的科学家今天在《自然遗传学》杂志上揭示了两种基因中罕见的功能丧失变异与双相情感障碍之间的关联。

冰岛雷克雅未克 2025年3月25日 /美通社/--双相情感障碍的特点是极端情绪波动、躁狂或轻度躁狂发作以及抑郁发作。 这是一种高度遗传和严重的疾病，当未经治疗时，自杀率很高。 虽然有几种情绪稳定药物可用于治疗这种疾病，但双相情感障碍的药物治疗可能具有困难的副作用，迫切需要更好的治疗方法。

在过去的15年中，通过全基因组关联研究，领先的数百种与精神疾病（包括双相情感障碍）风险相关的生物标志物（即DNA序列变异）的鉴定取得了重大进展。 这些生物标志物代表了常见的变异，每种变异都具有很小的风险，但在汇合中，它们开始占据精神病学特征和疾病变异的很大一部分。 预测会导致基因功能丧失的变异往往很少见，但对了解基础生物学有很大的希望。   

为了利用罕见功能丧失（ LOF ）变异体中包含的信息，科学家们使用来自冰岛和英国生物库的全基因组测序数据中的LOF变异体的基于基因的聚合，并使用来自双极外显子组研究的数据（ BipEx ， www.bipex.broadinstitute.org/results ）进行复制和进一步的荟萃分析。 该研究揭示了两个基因（ HECTD2和AKAP11 ）中的LOF变异与双相情感障碍的关联。 双相情感障碍的这两种关联都是新的，但AKAP11以前曾与精神病和精神分裂症相关。 

AKAP11编码蛋白激酶A （ PKA ）的调节亚基结合的锚定蛋白，领先的PKA局限在特定的细胞位置。  HECTD2编码E3泛素连接酶，将多个泛素基团添加到蛋白质中，从而标记它们以供蛋白酶体破坏。AKAP11和HECTD2的产物与GSK3β相互作用， GSK3β是一种被锂抑制的蛋白质，锂是可用于治疗双相情感障碍的有效的情绪稳定剂。这些研究结果指出了双相情感障碍中特定细胞通路的功能障碍，并将AKAP11和HECTD2的基因产物以及GSK3β作为寻找双相情感障碍新疗法的有希望的靶标。 

 deCODE genetics总部位于冰岛雷克雅未克，是分析和理解人类基因组的全球领导者。 DeCODE利用其独特的专业知识和人口资源，发现了数十种常见疾病的遗传风险因素。 了解疾病遗传学的目的是利用这些信息来创造诊断、治疗和预防疾病的新方法。 DeCODE genetics是安进的全资子公司。

Kari Stefansson是该论文作者Thorgeir Thorgeirsson和Vinicius Tragante的DECODE GENETICS首席执行官。

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