艾思瑞健康大讲堂：吡非尼酮可用于MPO-ANCA阳性间质性肺病治疗

【艾思瑞导读】

肺部病变在显微镜下多血管炎（MPA）中较常见，其中间质性肺疾病（ILD）会导致不良预后。虽然MPA患者常出现髓过氧化物酶-抗中性粒细胞胞浆抗体（MPO-ANCA）阳性，但也有报道MPO-ANCA阳性合并ILD但无其他系统性血管炎表现的患者。目前尚不清楚MPO-ANCA、MPA和特发性ILD之间的可能联系，这影响了该类患者的治疗策略。

在特发性ILD患者中，MPO-ANCA阳性率为1.7%~22.2%。在MPA患者中，ILD患病率为2.7%~47.4%。与西方患者相比，ILD在亚洲（如日本）患者中更常与MPO-ANCA 阳性相关，MPO-ANCA阳性ILD通常在65岁以上的患者中观察到特发性肺纤维化（IPF）。

【研究介绍】

2022年，日本学者在《Clinical Medicine》发表了这方面的研究论文。这些研究由来自东京慈惠会医科大学、高知县红十字会医院、神奈川心血管呼吸中心等机构的学者组成的研究团队完成。

【研究结果】

MPO-ANCA阳性ILD与UIP/IPF具有相同的UIP模式，但其放射学病理特征不同。

如上图所示，在放射学上，与UIP/IPF相比，蜂窝状和牵拉性支气管扩张周围衰减增加在MPO-ANCA阳性ILD中更常见，上叶前部蜂窝样病变表现为上叶前部集中大量囊性空腔，相较于其他与ILD相关的病因，其在MPO-ANCA阳性ILD和RA-ILD中的发生率更高。

如上图所示，在病理上，与UIP/IPF不同，MPO-ANCA阳性ILD即使具有UIP模式也表现出更明显的炎性细胞浸润和细胞性细支气管炎。这些特征可能与MPO-ANCA阳性ILD患者对抗炎治疗有更好的反应有关，临床医生应注意具有这些特征的患者发生MPA的风险。

导致MPO-ANCA阳性ILD患者死亡的主要原因包括ILD急性加重（AE）（10%~25.5%）、慢性进行性纤维化（PF-ILD）（7.8%~19%）、感染性疾病（19.2%~20%）和弥漫性肺泡出血（DAH）（4.3%~30%）。这些发现提示存在这四种主要死亡原因的情况下，临床医生应制定针对MPO-ANCA阳性ILD患者的治疗策略。

需考虑两个主要因素，即ILD的炎性变化和纤维化变化：支持炎症改变的一个因素是MPA样疾病的存在，如反复不明原因的发热和（或）较高的CRP/ESR和MPO-ANCA滴度的上升趋势。第二个因素是在HRCT上看到的纤维化改变周围的衰减增加和病理性肺病变中显著的炎性细胞浸润。对于前者，如果MPO-ANCA阳性特发性ILD患者发生MPA （microscopic polyangiitis，显微镜下多血管炎），则应进行抗炎治疗，因为未经治疗的MPA（尤其是伴有DAH的MPA）通常是进行性的、致命的。后者作为一种放射病理发现而言，即使存在UIP模式，抗炎是一种有效的治疗方案。

肺纤维化也是该类疾病的重要表现之一，随着疾病的发展，MPO-ANCA滴度降低或趋于稳定，纤维化改变在HRCT上呈网状扩张伴牵拉性支气管扩张和蜂窝状而不增加衰减，在没有明显炎性细胞的肺标本中，病理斑片状纤维化表现为UIP模式和/或成纤维细胞灶。需要注意的是，毛玻璃样阴影（GGO）通常与炎症或浸润相关，但并不总是代表可逆的肺部疾病，在某些情况下，它可能代表显微镜下的纤维化。因此，肺活检可能有助于评估炎症还是纤维化为主要病变。最近的报告显示，所有与ILD相关的病因都可能导致不良预后，尤其是在一些存在一定程度的UIP病例中。也就是说，部分病例代表了ILD由炎症性改变向纤维化性改变的自然演变。

MPO-ANCA 阳性 ILD的治疗建议

吡非尼酮是已被多国批准的小分子药物，具有抗纤维化、抗炎、抗氧化的作用，是ILD抗纤维化治疗领域的一线用药。文章指出如果确定纤维化占主导，则考虑开始抗纤维化治疗，在RELIEF研究中，吡非尼酮可显著抑制结缔组织病相关ILD、纤维化NSIP、纤维化过敏性肺炎、进行性纤维化ILD患者的用力肺活量恶化。UIP模式患者的纤维化改变扩大可导致PF-ILD和ILD AE的风险较高，这意味着MPO-ANCA阳性ILD的患者预后也较差。因此，在这种情况下应考虑开始抗纤维化治疗。

【研究结论】

MPO-ANCA阳性的ILD患者并不少见，一些在诊断时存在MPO-ANCA阳性的特发性ILD患者或在随访期间转为MPO-ANCA阳性的患者可发展为MPA，临床医生应特别注意DAH的存在，因为这种并发症可能是致命的。对于MPA-ILD患者，首先应通过抗炎治疗控制MPA。存在MPO-ANCA阳性ILD伴UIP模式（包括PF-ILD伴MPA）时，尽管进行了抗炎治疗，临床医生需要仔细判断纤维化引起的炎症是否占主导，其中合并感染和AE的ILD高危患者应优先选择抗纤维化治疗。因此，临床评估后可选择吡非尼酮（以艾思瑞®为主要代表药物）用于MPO-ANCA阳性间质性肺病，尽早抗纤维化治疗。另外由于MPO-ANCA阳性ILD可导致全身血管炎和（或）预后不良，因此，对患者进行长期监测很重要。包括肺科医生、风湿科医生、放射科医生和病理学专家之间的多学科协作有助于MPO-ANCA阳性患者的治疗。

【参考文献】

Yamakawa H, Toyoda Y, Baba T, et al. Anti-Inflammatory and/or Anti-Fibrotic Treatment of MPO-ANCA-Positive Interstitial Lung Disease: A Short Review. J Clin Med. 2022 Jul 1;11(13):3835.